ОБНОВЛЕНИЕ ЗНАНИЙ О РЕАЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ. ОБЗОР ПУБЛИКАЦИЙ 2025 ГОДА

Трухан Д.И., Филимонов С.Н.

Омский государственный медицинский университет,
г. Омск, Россия,
ФГБНУ НИИ Комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний, НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России,
г. Новокузнецк, Россия

ОБНОВЛЕНИЕ ЗНАНИЙ О РЕАЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ.
ОБЗОР ПУБЛИКАЦИЙ 2025 ГОДА

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний. В течении продолжительного периода времени ИПП считались безопасными препаратами при краткосрочном и длительном использовании. В текущем десятилетии опубликован ряд зарубежных обзоров, в которых рассматриваются связи между длительным применением ИПП и рядом заболеваний/состояний. В реальной клинической практике под длительным применением ИПП подразумевается их использование более 4 недель при заболеваниях желудка (язвенной болезни и функциональной диспепсии) и более 8 недель при заболеваниях пищевода.
В представленном обзоре мы рассмотрели публикации из информационных баз PubMed и Scopus, посвященных безопасности длительного применения ИПП, за период 01.01.2025 по 31.12.2025. Найденные источники подтверждают связь долгосрочной терапии ИПП с повышенным риском онкологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и связанных с ним переломов, патологии почек, инфекции Clostridium difficile. Описаны новые гастроэнтерологические проблемы – повышение частоты неблагоприятных исходов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и циррозом печени. Неврологические проблемы длительного применения ИПП проявляются повышенным риском развития деменции и мигрени, а дерматологические – повышенным риском развития псориаза и аллергических реакций.
Многообразие и мультидисциплинарность побочных эффектов ИПП определяют актуальность их знания и мониторинга не только для терапевта/гастроэнтеролога, но и для врачей других специальностей. Ключом к смягчению побочных эффектов является рациональное применение ИПП, строго по показаниям в соответствии с клиническими рекомендациями, в минимально эффективной дозе и в кратчайшие сроки.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы; лекарственная безопасность; побочные эффекты; кардиоваскулярный риск; синдром повышенной эпителиальной проницаемости

Trukhan D.I., Filimonov S.N.

Omsk State Medical University, Omsk, Russia
Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians, Novokuznetsk, Russia

UPDATING OUR KNOWLEDGE OF THE REAL-WORLD SIDE EFFECTS OF LONG-TERM PROTON PUMP INHIBITOR USE.
A REVIEW OF PUBLICATIONS FROM 2025

Proton pump inhibitors (PPIs) are the most effective medications for the treatment of acid-related diseases. For a long time, PPIs were considered safe for both short- and long-term use. In the current decade, a number of international reviews have been published examining the associations between long-term PPI use and a range of diseases/conditions. In real-world clinical practice, long-term PPI use is defined as use for more than 4 weeks for gastric conditions (peptic ulcers and functional dyspepsia) and more than 8 weeks for esophageal conditions.
In this review, we examined publications from PubMed and Scopus databases devoted to the safety of long-term PPI use for the period from January 1, 2025, to December 31, 2025. The sources identified confirm an association between long-term PPI therapy and an increased risk of cancer, cardiovascular disease, osteoporosis and associated fractures, kidney disease, and Clostridium difficile infection. New gastrointestinal problems have been described, including an increased incidence of adverse outcomes in patients with inflammatory bowel disease and liver cirrhosis. Neurological complications of long-term PPI use include an increased risk of dementia and migraine, while dermatological complications include an increased risk of psoriasis and allergic reactions.
The diversity and multidisciplinary nature of PPI side effects make their knowledge and monitoring crucial not only for general practitioners/gastroenterologists but also for physicians of other specialties. The key to mitigating side effects is the rational use of PPIs, strictly as indicated, in accordance with clinical guidelines, at the lowest effective dose, and for the shortest possible duration.

Key words: proton pump inhibitors; drug safety; side effects; cardiovascular risk; epithelial leak syndrome

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний [1]. В течение продолжительного периода времени ИПП считались безопасными препаратами при краткосрочном и длительном использовании. Однако в текущем десятилетии опубликован ряд зарубежных обзоров, в которых рассматриваются связи между длительным применением ИПП и рядом заболеваний/состояний [2-4]. В реальной клинической практике под длительным применением ИПП подразумевается их использование более 4 недель при заболеваниях желудка (язвенной болезни и функциональной диспепсии) и более 8 недель при заболеваниях пищевода [5].
Проведенный нами раннее поиск в информационных базах PubMed и Scopus выявил не только повышенный риск инфекций и переломов, обусловленных остеопорозом, которые указаны в отечественных клинических рекомендациях [6], но и вероятную патологию почек, возможные электролитные нарушения, риск онкологических заболеваний, кардиоваскулярный риск и ряд редких, но клинически значимых побочных эффектов, связанных с долгосрочной терапией ИПП: деменция, сахарный диабет (СД) 2 типа, бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких [7, 8]. В публикациях 2024 года отмечено наличие связи долгосрочной терапии ИПП с повышенным риском нарушений ритма, аллергии, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и рабдомиолизом [9].
В текущем обзоре мы рассмотрели публикации из информационных баз PubMed и Scopus, посвященных безопасности длительного применения ИПП, за период 01.01.2025 по 31.12.2025.

ИПП И ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Возможная канцерогенная роль ИПП в развитии рака желудка связана с индуцированной гипергастринемией, атрофией слизистой оболочки желудка и избыточным бактериальным ростом в желудке [8, 10]. Китайские гастрохирурги и онкологи провели исследование омиксных и фармакологических путей с использованием менделевской рандомизации с целью изучения применения ИПП и риска заболеваний желудочно-кишечного тракта [11]. Так, фермент CYP2D6 (цитохром Р450IID6) оказался наиболее плейотропным локусом (девять несвязанных фенотипических признаков), связанным с дозозависимыми канцерогенными эффектами. Проведенный авторами метаанализ свидетельствует о наличии значительной связи между применением ИПП и повышенным риском развития рака желудочно-кишечного тракта.
В метаанализе (поиск источников в базах данных PubMed, EMBASE, Cochrane Library и Web of Science) китайских хирургов [12] отмечается, что применение ИПП значительно увеличило заболеваемость раком желудка (относительный риск [RR] 1,75; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,48-2,07; p = 0,0001). В ретроспективном когортном исследовании американских онкологов и гастроэнтерологов проанализированы данные 252022 пациентов с колоректальныи раком (КРР). Среди них 126011 пациентов, принимавших ИПП, и 126011 пациентов в контрольной группе [13]. Принимавшие ИПП имели более высокий риск смертности через 1 год (отношение рисков [HR] 1,42), 2 года (HR 1,44) и в течение всего периода наблюдения (HR 1,40). Даже для принимавших ИПП раннее, HR смертности от всех причин составлял 1,39. Использование ИПП было связано с повышенным риском смертности от всех причин у пациентов с КРР [13].
В другом ретроспективном когортном исследовании использовались данные исследовательской сети TriNetX с электронными медицинскими картами [14]. Применение ИПП у онкологических больных ассоциировалось с более высоким риском смертности от всех причин (HR 2,34-2,72) по сравнению с лицами, не принимающими ИПП, или принимающими H2-гистаминоблокаторы (HR 1,51; 95% ДИ 1,41–1,69). Эти результаты подчеркивают необходимость осторожного применения ИПП у онкологических больных и указывают на необходимость рассмотрения альтернативных методов лечения при наличии клинической возможности [14].

ИПП И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК

В основе повышенного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, связанных с приемом ИПП, может лежать повышение уровня асимметричного диметиларгинина в плазме (АДМА), вызывающего ингибирование выработки оксида азота в сосудах за счет ингибирования фермента синтазы оксида азота (NOS), эндотелиальной дисфункции (eNOS), электролитных нарушений (гипомагниемия и гипокальциемия), снижения уровней витамина С и витамина В12 [15].
В ретроспективном анализе китайских кардиологов [16] использовались данные 6 циклов Национального обследования здоровья и питания (NHANES) за период 2007-2018 гг. Анализ взвешенной логистической регрессии с поправкой на многофакторную переменную исследовал связь между применением ИПП и риском инфаркта миокарда (ИМ). В этом поперечном анализе было выявлено 47713 взрослых в Соединенных Штатах. В многофакторной взвешенной логистической регрессионной модели, скорректированной с учетом потенциальных факторов-конфаундеров, было отмечено, что использование ИПП положительно связано с риском ИМ (отношение шансов [OR] 1,668; 95% ДИ 1,224–2,273; P < 0,001). Анализ подгрупп показал, что мужчины и курильщики были более подвержены риску ИМ, связанному с использованием ИПП [16].
Японские и французские ученые изучали потенциальную связь между ИПП и артериальной гипертензией (АГ) с использованием базы данных ВОЗ по фармаконадзору (VigiBase) [17]. База данных содержала 26587 сообщений о АГ, связанной с ИПП (2,3%), преимущественно среди женщин (63,3%). АГ чаще всего регистрировалась в возрастной группе 45-64 лет (41,4%). Значимый коэффициент риска сообщений (ROR) наблюдался почти для всех ИПП как в однофакторном (ROR 1,32–1,97), так и в многофакторном анализе (скорректированный ROR 1,09–1,35) после корректировки по возрастной группе, полу, сопутствующим антигипертензивным препаратам и препаратам, известным своей способностью вызывать гипертонию, за исключением лансопразола (скорректированный ROR 0,99; 95% ДИ 0,96–1,03). Была выявлена потенциальная тенденция, указывающая на зависимость «доза – эффект»: дозы ниже медианы ассоциировались с более низким скорректированным ROR для АГ [17].
Американские ученые изучили 85189 женщин в постменопаузе (средний возраст 63 года на исходном уровне) без известных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на момент включения в наблюдательное исследование «Инициатива по охране здоровья женщин» [18]. На исходном уровне 1747 (2,1%) женщин сообщили об использовании ИПП. В течение среднего периода наблюдения, составлявшего 11 лет, было выявлено 5778 (6,8%) случаев первичных ССЗ. У пациентов, принимающих ИПП, риск развития ССЗ был значительно выше, чем у пациентов, не принимающих их (HR 1,21; 95% ДИ 1,02–1,43). Более длительный прием ИПП ассоциировался с постепенно возрастающим риском сердечно-сосудистых заболеваний (HR < 1  года: 1,11, 1-3 года: 1,27, > 3 лет: 1,33; P для тренда = 0,02).
В другой анализ эта группа американских ученых включила 64720 женщин в период менопаузы, не страдавших ССЗ и АГ на момент включения в исследование [19]. В рамках исследования были зарегистрированы 28951 случай развития АГ после среднего периода наблюдения 8,7 лет. Прием ИПП был связан с повышением риска АГ на 17% по сравнению с не принимавшими в полностью скорректированной модели (HR 1,17; 95% ДИ 1,08–1,27). Более длительный прием ИПП был достоверно связан с постепенно возрастающим риском АГ (HR 1,13; 1,17; 1,28 соответственно; тенденция P < 0,001). Трехлетнее изменение среднего систолического артериального давления с поправкой на многофакторную корреляцию значительно увеличилось у впервые принимавших ИПП (+3,39 мм рт. ст.; P = 0,049) по сравнению с теми, кто никогда не принимал эти препараты. Таким образом, применение ИПП было связано с повышенным риском развития АГ у женщин в период менопаузы, причем риск демонстрировал значимую тенденцию к увеличению продолжительности применения [19].

ИПП И РИСК ПЕРЕЛОМОВ/ОСТЕОПОРОЗА

Согласно многочисленным исследованиям, длительное использование ИПП связано с повышенным риском переломов бедра, позвоночника и запястья [7, 20]. Повышенный риск переломов при приеме ИПП связан с гипергастринемией и гипохлоргидрией (обусловленными ингибированием секреции кислоты), которые являются двумя основными механизмами, влияющими на ремоделирование костей, абсорбцию минералов и мышечную силу, что способствует повышению риска переломов среди пользователей ИПП [7, 21].
В систематическом обзоре и метаанализе (11 наблюдательных исследований, изучавших связь между применением ИПП и переломами у пожилых людей) французских гериатров [22] обобщенное отношение шансов (OR), рассчитанное с использованием модели случайных эффектов, показало статистически значимую связь между назначением ИПП и общим риском переломов (OR 1,41; 95% ДИ 1,31–1,51; P < 0,001).
В исследовании китайских ученых [23] приняли участие 1717598 пациентов с аутоиммунными ревматическими и желудочно-кишечными заболеваниями, из которых 16299 были новыми пользователями ИПП, а 16299 – пользователями H2-гистаминоблокаторов. Анализ подгрупп показал, что пожилые пациенты (≥ 65 лет), которым назначали ИПП, испытывали значительно более высокий риск переломов (HR 1,927; 95% ДИ 1,153–3,221), особенно невертебральных переломов (HR 2,379; 95% ДИ 1,214–4,661), по сравнению с пациентами, которым назначали H2-гистаминоблокаторы. Одновременное применение ИПП и глюкокортикоидов еще больше увеличивало риск переломов (HR 4,273; 95% ДИ 2,219–8,227).
В американский ретроспективный когортный анализ данных одноцентровой клиники первичной медико-санитарной помощи были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, которым ИПП назначались более 8 недель [24]. В результате поиска были выявлены 293 пациента, принимавших ИПП, и 1908 пациентов, никогда не принимавших ИПП. В когорте ИПП наблюдались более высокие показатели остеопороза/остеопении и ХБП (хронической болезни почек) (P < 0,001) и отмечено повышение шансов диагностики остеопороза/остеопении (OR 2,91; 95% ДИ 1,692-4,979) и ХБП (OR 1,14; 95% ДИ 1,141 – 2,229) при приеме ИПП.
Исследователи из Тайваня сравнили пользователей ИПП и H2-гистаминоблокаторов с точки зрения здоровья костей (остеопороз и переломы), почечных результатов (например, расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ] и стадий хронической болезни почек [ХБП]), и железодефицитной анемии (ЖДА) [25]. В исследование были включены 126155 подобранных пациентов (средний возраст 59 лет). После последующего наблюдения у пациентов в группе принимавших ИПП наблюдался более высокий риск остеопороза (HR 1,119; 95% ДИ 1,071–1,169) и серьезных переломов костей (HR 1,153; 95% ДИ 1,110–1,198). У пациентов, принимавших ИПП, средняя СКФ была значительно ниже, чем в группе H2-гистаминоблокаторов (75,74 ± 37,56 против 78,60 ± 35,23 мл/мин/1,732 м², P < 0,001). Группа ИПП продемонстрировала также значительно повышенный риск прогрессирования ХБП для стадии 3a (HR 1,137; 95% ДИ 1,120–1,154), для стадии 3b (HR 1,260 (95% ДИ 1,235–1,286), для стадии 4 (HR 1,316; 95% ДИ 1,288–1,345), для стадии 5 (HR 1,785; 95% ДИ 1,718–1,854). Риск ЖДА также был значительно повышен в группе принимавших ИПП (HR 1,761; 95% ДИ 1,691–1,835).

ИПП И ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК

Накопление ИПП или их метаболитов в интерстиции канальцев может вызвать клеточно-опосредованный иммунный ответ, приводящий к воспалительному инфильтрату и острому интерстициальному нефриту (ОИН), которые могут вызвать острое повреждение почек (ОПП), интерстициальный фиброз или атрофию канальцев, и в итоге могут приводить к ХБП и терминальной почечной недостаточности (ТПН). Более того, длительное применение ИПП связано с электролитными нарушениями, прежде всего, гипомагниемией, которая может привести к дисфункции эндотелиальных клеток, ускорению эндотелиального старения, усилению окислительного стресса, гипервоспалению и старению сосудов и последующему прогрессированию заболевания почек [7, 26].
Повышенный риск развития ХБП при приеме ИПП подтверждается в упомянутых выше американском [24] и тайваньском [25] исследованиях. В двух экспериментальных исследованиях индийских фармакологов установлена взаимосвязь рабепразола [27] и омепразола [28] с развитием ОИН. Применение только рабепразола в дозе 20 мг/кг/сут или омепразола в дозе 20 мг/кг/сут показало статистически значимую разницу в уровнях креатинина в сыворотке крови и мочевины в крови. Применение рабепразола в дозе 20 мг/кг/сут и диклофенака или омепразола в дозе 20 мг/кг/сут и диклофенака показало статистически значимую разницу в уровнях креатинина в сыворотке крови и мочевины в крови. Таким образом, длительное применение ИПП приводило к нарушению показателей функции почек, а одновременное применение с диклофенаком ускоряло процесс повреждения почек, о чем свидетельствовали нарушения показателей функции почек [27, 28].

ИПП И ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ (?!)

Выше была рассмотрена связь длительного приема ИПП с раком желудка [12] и КРР [13].
Хроническое применение ИПП у пациентов с аутоиммунным хроническим атрофическим гастритом (АХАГ) сопровождалось более выраженной атрофией и кишечной метаплазией желудка [29]. Итальянские гастроэнтерологи и морфологи провели ретроспективный анализ демографических данных, истории болезни, применения ИПП, а также клинических, эндоскопических и гистологических данных последовательных взрослых пациентов с гистологическим диагнозом АХАГ. Применение полной дозы ИПП чаще наблюдалось у пациентов с более высокими показателями по шкале OLGA (OLGA I-II против III-IV: 17,7% против 50,0%, P = 0,036) и шкале OLGIM (OLGIM 0-II против III-IV: 16,7% против 50,0%; P = 0,017).

ИПП И ПАТОЛОГИЯ КИШЕЧНИКА

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2012 году выпустило предупреждение относительно использования ИПП и риска развития инфекций Clostridium difficile (C. difficile) [30]. В качестве возможного механизма указывается наличие щелочной среды (pH) в кишечнике, связанной с ИПП в результате повышения рН желудка, что может способствовать спорообразованию C. difficile [7].
Шведскими учеными был проведен поиск продольных исследований ИПП и ИКД в PubMed, Embase, Web of Science и Cochrane Library [31]. Обобщенные данные были включены в два отдельных двухэтапных метаанализа зависимости «доза-ответ» случайных эффектов, касающихся установленной суточной дозы (DDD) и продолжительности терапии ИПП. В целом, было включено 15 наблюдательных когортных исследований и исследований случай-контроль, из которых 7 исследований (n = 483821) были включены в метаанализ по DDD, а 7 исследований (n = 516441) – по длительности терапии ИПП. Объединенные оценки зависимости «доза-реакция» предполагают линейные тренды с повышением относительного риска на 10 мг DDD (RR 1,05; 95% ДИ 0,89-1,23) и на каждый день терапии ИПП (RR 1,02; 95% ДИ 1,00-1,05). Полученные результаты указывают на увеличение риска инфекции C. difficile с увеличением дозы и продолжительности терапии ИПП [31].
Воздействие ИПП может быть связано с повышенным риском неблагоприятных исходов у пациентов с ВЗК. Так, в метаанализ китайских ученых [32] были включены 5 исследований, охватывающих почти 100000 человек. Результаты показали, что у пациентов с ВЗК, принимавших ИПП, наблюдалась значительно более высокая частота неблагоприятных исходов по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию (OR 1,24; 95% ДИ 1,07–1,44; P = 0,004). Этот повышенный риск наблюдался как при язвенном колите (OR 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83; P = 0,025), так и при болезни Крона (OR 1,14; 95% ДИ 1,02–1,29; P = 0,025). Частота хирургического вмешательства была выше у пациентов с ВЗК, подвергавшихся воздействию ИПП (OR 1,31; 95% ДИ 1,02–1,68).
В настоящее время в патогенезе ВЗК большое внимание уделяется роли синдрома повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) [33, 34]. Целью китайского экспериментального исследования [35] было изучение взаимосвязи между применением ИПП и парацеллюлярной проницаемостью кишечного эпителия (или СПЭП), как in vitro, так и in vivo, а также исследование потенциальных механизмов сигнальных путей, участвующих в этом процессе. В ходе исследования учеными выявлено, что ИПП не вызывали макроскопических поражений в тощей и подвздошной кишке. Однако ИПП значительно снизил уровни экспрессии мРНК и белка окклюдина, уменьшил значения TEER (трансэпителиальное электрическое сопротивление) и увеличил парацеллюлярную проницаемость FD4 (FITC-декстрана 4000) для эпителия кишечника в тощей кишке, подвздошной кишке и монослоях клеток Caco-2BBe. Уровни фосфорилирования сигнальных путей p38-MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) и NF-κB (внутриклеточный сигнальный путь, центральным компонентом которого является транскрипционный фактор NF-κB) в монослоях клеток Caco-2BBe были выше в группе, получавшей ИПП, чем в контрольной группе. Предварительная обработка монослоев клеток Caco-2BBe ингибитором p38-MAPK (10 мкМ) перед воздействием ИПП (100 мкМ) снизила активацию p38-MAPK и NF-κB, что сопровождалось увеличением экспрессии окклюдина, повышением значения TEER и снижением проницаемости FD4. Таким образом, ИПП напрямую усиливают парацеллюлярную проницаемость кишечного эпителия за счет снижения экспрессии белка плотных соединений окклюдина, опосредованного сигнальным путем p38-MAPK/NF-κB. Эти результаты подчеркивают, что потенциальные и коварные побочные эффекты ИПП на кишечный эпителиальный барьер требуют повышенного внимания и осторожности со стороны врачей при назначении ИПП при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта [35].
В южнокорейском ретроспективном наблюдательном исследовании [36] данные из пяти больниц были проанализированы с использованием общей модели данных для определения риска желудочно-кишечного кровотечения и сравнения этого риска между пациентами, принимающими нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) + ИПП (целевая когорта), и пациентами, принимающими только НПВП (сравнительная когорта). Среди 24530 человек в целевой когорте и 57264 человек в сравнительной когорте были проанализированы 8728 пар, подобранных по показателю предрасположенности. Риск желудочно-кишечного кровотечения в нижних отделах был значительно выше у принимавших НПВП + ИПП, чем у пациентов, принимавших только НПВП (HR 2,843; 95% ДИ 1,998–4,044; P < 0,001). Аналогичные результаты были также отмечены у пожилых пациентов > 65 лет (HR 2,737), мужчин (HR 2,963) и женщин (HR 3,221). Однако риск желудочно-кишечного кровотечения в нижних отделах был сопоставим между принимавшими НПВП + мукопротекторные средства и пациентами, принимающими только НПВП (HR 2,057; 95% ДИ 0,714–5,924; P = 0,172). Таким образом, риск кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта был выше у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ИПП, чем у пациентов, принимающих только НПВП [36].

ИПП И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

В систематический обзор и метаанализ американских гастроэнтерологов были включены 22 исследования, включающие как исследования «случай-контроль», так и когортные исследования [37]. Объединенный анализ показал, что использование ИПП было связано с повышенным риском печеночной энцефалопатии (ПЭ), с отношением рисков (HR) 1,59 (95% ДИ 1,42–1,77) и отношением шансов (OR) 2,07 (95% ДИ 1,57–2,72; P < 0,0001). Результаты метаанализа свидетельствуют о потенциальной связи между применением ИПП и повышенным риском ПЭ у пациентов с циррозом печени (ЦП).
В ретроспективное исследование новозеландских гастроэнтерологов [38] были включены пациенты с ЦП. Из 392 пациентов 304 (77%) получали ИПП, а 88 (23%) – нет. Только у 31% были четкие показания к применению ИПП. У пациентов, принимавших ИПП, наблюдалась более выраженная сопутствующая патология и более выраженные заболевания печени. Авторы отметили у пациентов, принимавших ИПП, более высокое количество событий, связанных с заболеваниями печени (30,9% против 10%; OR 2,9; P = 0,046), и инфекций, связанных с заболеваниями печени (30,9% против 11,2%; OR 2,4, P = 0,024). Таким образом, применение ИПП при ЦП связано с печеночной декомпенсацией и повышенным риском инфекции. В этой связи важно разумное применение ИПП при наличии четких показаний.
В поперечном исследовании египетских гастроэнтерологов [39] приняли участие 1000 пациентов с ЦП, принимающих ИПП. Среди пациентов с ЦП у 60,5% были назначены ИПП, при этом наиболее часто назначался пантопразол (55,7%). Нецелесообразное применение ИПП наблюдалось у 53,6% пациентов, в основном из-за отсутствия утвержденных показаний (78,54%) или превышения рекомендуемой продолжительности лечения (21,46%). К причинам, способствующим злоупотреблению, относились длительное применение ИПП после эндоскопического лигирования (29,1%), длительное лечение функциональной диспепсии (21,46%), подолжение приема ИПП после выписки из больницы (17,54%), применение ИПП для профилактики портальной гипертензивной гастропатии (ПГГ) или кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (16,42%) и профилактика стрессовых язв у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии (15,86%). Исследование подчеркивает распространенность необоснованного назначения ИПП пациентам с ЦП, особенно при запущенном заболевании печени или наличии в анамнезе кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода [39].

ИПП И НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В обзоре индийских ученых [40] отмечается, что неврологические побочные эффекты ИПП включают когнитивные нарушения, невропатии, депрессию, тревожность и галлюцинации. Механизмы этого неизвестны, но могут быть связаны с проникновением ИПП через гематоэнфалический барьер (ГЭБ) и нарушением функции нейронов или возникновением системных дефицитов, например, дефицита витамина B12. Витамин B12 необходим для когнитивной функции, и его дефицит связан с деменцией. ИПП также вызывают дефицит B12, ингибируя секрецию желудочной кислоты, которая необходима для всасывания B12. Дефицит B12 вызывает гипергомоцистеинемию, которая способствует гиперфосфорилированию тау и отложению амилоида-β (Aβ), основным патологическим признакам болезни Альцгеймера. Также было обнаружено, что ИПП нарушают процессинг белков-предшественников амилоида, функцию митохондрий и нейровоспаление, что еще больше усиливает нейродегенеративные процессы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ИПП влияют на гомеостаз мозга посредством ингибирования вакуолярных АТФаз, модуляции фагоцитоза микроглиального Aβ и индукции синаптической дисфункции. Хотя конкретные молекулярные механизмы неизвестны, полученные данные свидетельствуют о том, что длительное воздействие ИПП может способствовать нейродегенерации, особенно у пожилых пациентов [40].
В южнокорейском ретроспективном когортном исследовании [41] (11200 взрослых пациентов с СД 2 типа, принимавшие метформин в течение ≥ 4 месяцев) риск дефицита витамина B12 был значительно выше в когорте метформина + ИПП по сравнению с когортой монотерапии метформином (HR 1,18; 95% ДИ 1,02–1,35).
Целью исследования китайских психиатров [42] являлся анализ причинно-следственной связи между ИПП и риском развития деменции с использованием анализа менделевской рандомизации (МР). Результаты исследования показали, что лансопразол может повышать риск развития деменции (IVW: OR 1,29E + 05; 95% ДИ 1,60E + 00 to 1,04E + 10; P = 0,041) и болезни Альцгеймера (IVW: OR 2,39E + 04; 95% ДИ 1,09E + 00 to 5,23E + 08; P = 0,048); омепразол может повышать риск лобно-височной деменции (IVW: OR 2,95E-07; 95% ДИ 2,13E-02 до 4,09E-01; P = 0,014), и снижать риск сосудистой деменции (IVW: OR 9,56E-07; 95% ДИ 1,69E-012 до 5,40E-01; P = 0,040). Результаты исследования могут являться основой для рационального клинического применения ИПП.
В обзоре международной группы неврологов отмечается, что связь между распространенностью мигрени и применением ИПП на популяционном и индивидуальном уровнях представляется вероятной [43]. Дозозависимая связь между применением ИПП и риском мигрени изучалась в тайваньском общенациональном исследовании «случай-контроль» [44]. В исследование были включены 22834 пациента, принимающих ИПП (11417 пациентов в группе наблюдения, 11417 пациентов в контрольной группе), со средней продолжительностью наблюдения 4,1 ± 3,3 года. Средний интервал между началом приема ИПП и постановкой диагноза мигрени составил 2,4 ± 1,9 года. Воздействие ИПП измерялось в кумулятивных установленных суточных дозах (cDDD). По сравнению с пациентами с наименьшей дозой ИПП (cDDD ≤ 30), риск мигрени прогрессивно увеличивался с увеличением кумулятивной дозы: cDDD 31–120 (скорректированное отношение шансов [aOR] 1,22; 95% ДИ 1,15–1,30), cDDD 121–365 (aOR 1,42; 95% ДИ 1,32–1,52) и cDDD >365 (aOR 1,60; 95% ДИ 1,41–1,80). Эта дозозависимая зависимость сохранялась независимо от подтипов мигрени и показаний к применению ИПП.

ИПП И РЕДКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В практических рекомендациях EAACI (Европейская академия аллергии и клинической иммунологии) отмечается, что прием ИПП [45] может быть связан с пищевой и экологической аллергией, а также реакциями гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Аллергические реакции относятся к редким (1-3%), но, с учетом высокого уровня назначения и самостоятельного приема ИПП, связаны с серьезным риском. В исследовании турецких аллергологов [46] описаны клинические особенности реакций гиперчувствительности немедленного типа, вызванных ИПП, результаты лекарственных тестов, проведенных с ИПП, и перекрестная реактивность между ИПП. Из 47 пациентов, включенных в исследование, 89,4% были женщинами, а у 68% пациентов назначенным ИПП был лансопразол. Анафилаксия составила 72,3% реакций, при этом наиболее частой была реакция 2-й степени (42,6%) по шкале Ринга-Мессмера. У 51,1% пациентов наблюдались две или более реакций на один и тот же или разные ИПП. Положительный результат кожной пробы с предполагаемым препаратом составил 43,8%, внутрикожной пробы – 33,3%, а провокационной пробы – 100%. Авторы отмечают, что существует различная вероятность перекрестной реакции между пятью различными ИПП.
В ретроспективном исследовании [47] южнокорейских аллергологов, гастроэнтерологов и дерматологов (3662 пациентов с псориазом и 14648 лиц в контрольной группе) отмечено повышение риска развития псориаза (aOR 1,89; 95% ДИ 1,66–2,17) при длительном применении антисекреторных препаратов (ИПП и Н2-гистаминоблокаторы).

ИПП И СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

У пациентов, принимающих ИПП, может наблюдаться тенденция к более высокой частоте отторжения имплантатов. Метаанализ китайских стоматологов [48] продемонстрировал статистически значимый риск отторжения имплантата у пользователей ИПП по сравнению с лицами, не использующими ИПП (OR 2,71; 95% ДИ 1,72–4,29). Эти результаты не изменились при анализе чувствительности.
В ретроспективном исследовании «случай-контроль» турецких стоматологов [49] показано, что применение ИПП может оказывать негативное влияние на метаболизм костной ткани вокруг дентальных имплантатов. Врачам следует проявлять бдительность в отношении возможных трабекулярных изменений в челюстных костях у пациентов, проходящих терапию ИПП. В крупномасштабном ретроспективном исследовании [50] американскими парадонтологами изучалась долгосрочная ассоциация между приемом ИПП и риском отторжения дентальных имплантатов. В исследование были включены 20274 пациента, которым было установлено в общей сложности 50333 дентальных имплантатов за 12-летний период. На уровне пациента у принимавших омепразол было обнаружено повышение шансов потери имплантата по сравнению с лицами, не использующими омепразол (HR 1,77; 95% ДИ 1,30–2,42). Использование ИПП было достоверно связано с потерей имплантата, причем принимавшие ИПП продемонстрировали вероятность отказа имплантата (HR 1,40; 95% ДИ 1,04–1,88). Регрессионный анализ Кокса показал, что имплантаты, установленные у принимавших омепразол, показали значительно более высокое отношение рисков отторжения (HR 1,45; 95% ДИ 1,07–1,96) по сравнению с имплантатами, установленными у лиц, не принимавших его [50].

ОБСУЖДЕНИЕ

Публикации 2025 года подтверждают связь долгосрочной терапии ИПП с повышенным риском онкологических заболеваний [11-14], ССЗ [16-19], остеопороза и связанных с ним переломов [22-25], патологии почек [24, 25, 27, 28].
В публикациях последнего года, наряду с уже известными гастроэнтерологическими проблемами длительного применения ИПП (повышение риска рака желудка и КРР [12, 13] и инфекции C. difficile [31]) описаны новые – повышение частоты неблагоприятных исходов у пациентов с ВЗК [32] и ЦП [37-39]. ИПП способствуют повышению эпителиальной проницаемости [35], что может частично объяснить повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимавших НПВП + ИПП, чем у пациентов, принимавших только НПВП [36]. Неврологические проблемы длительного применения ИПП проявляются повышенным риском развития деменции [40, 42] и мигрени [43, 44], а дерматологические – повышенным риском развития псориаза [47] и аллергических реакций [46]. Прошедший год обозначил еще одну проблему, связанную с длительным приемом ИПП и новым направлением в стоматологической практике – имплантологией [48-50].
Раннее проведенные анализы назначений ИПП в США [51] и Европе [52] продемонстрировали, что примерно половина рецептов на ИПП оказались с несоответствующими показаниями. В публикациях последнего года также отмечается высокая частота назначений ИПП без четких показаний [53], достигая 70%, что подвергает пациентов предотвратимым побочным эффектам и неоправданным затратам [54].
В систематическом обзоре итальянских фармакологов [55] показана необходимость повышения осведомленности врачей и пациентов о важности процесса отмены назначения, который должен быть адаптирован к конкретным потребностям каждого пациента с учетом анамнеза болезни, текущего состояния здоровья и личных предпочтений. Канадские фармакологи [56] считают, что для сокращения ненужного применения ИПП необходим многосторонний подход, включающий согласование первоначального назначения с показаниями, основанными на доказательствах, переоценку существующих назначений, повышение уровня знаний и ресурсов для пациентов и врачей, а также поддержку отмены препаратов. Для повышения эффективности отмены ИПП необходимо устранить препятствия на пути к этому процессу, включая страх рецидива симптомов, недостаток времени и знаний, а также отсутствие опасений по поводу длительного применения. Британские фармакологи отмечают, что современные рекомендации предлагают проводить периодический пересмотр текущего применения ИПП и подчеркивают необходимость отмены препаратов при необходимости. К числу стратегий относятся снижение дозы, применение по требованию или с перерывами, а также переход на H2-гистаминоблокаторы или гастропротекторы с отличным от ИПП механизмом действия (например, ребамипид) [57].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многообразие и мультидисциплинарность побочных эффектов ИПП определяют актуальность их знания и мониторинга не только для терапевта/гастроэнтеролога, но и для врачей других специальностей. Ключом к смягчению побочных эффектов является рациональное применение ИПП, строго по показаниям в соответствии с клиническими рекомендациями, в минимально эффективной дозе и в кратчайшие сроки. При наличии четких показаний к длительному назначению ИПП (пищевод Барретта, эрозивный эзофагит C/D и ряд других) следует проводить активный мониторинг, направленный на выявление побочных эффектов.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Lazebnik LB, Dekhnich NN, Sitkin SI, Atrushevich VG, Avalueva EB, Bakulin IG, et al. Helicobacter pylori, helicobacteriosis and associated diseases (VIII Moscow Agreements on the diagnosis and treat ment of helicobacteriosis in adults and children). A Clinical Guide for Physicians. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2024; (12): 49-145. Russian (Лазебник Л.Б., Дехнич Н.Н., Ситкин С.И., Атрушевич В.Г., Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., и др. Helicobacter pylori, хеликобактериоз и ассоциированные заболевания (VIII Московские соглашения по диагностике и лечению хеликобактериоза у взрослых и детей). Руководство для врачей //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2024. № 12. С. 49-145.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-232-12-49-145
2.      Salvo EM, Ferko NC, Cash SB, Gonzalez A, Kahrilas PJ. Umbrella review of 42 systematic reviews with meta-analyses: the safety of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2021; 54(2): 129-143. doi: 10.1111/apt.16407
3.      Maideen NMP. Adverse Effects Associated with Long-Term Use of Proton Pump Inhibitors. Chonnam Med J. 2023; 59(2): 115-127. doi: 10.4068/cmj.2023.59.2.115
4.      Ben-Eltriki M, Chhabra M, Cassels A, Wright JM. Inappropriate Use of Proton Pump Inhibitor Among Elderly Patients in British Columbia: What are the Long-term Adverse Events? Curr Drug Saf. 2024; 19(2): 244-247. doi: 10.2174/1574886318666230726124540
5.      Haastrup PF, Jarbøl DE, Thompson W, Hansen JM, Søndergaard J, Rasmussen S. When does proton pump inhibitor treatment become long term? A scoping review. BMJ Open Gastroenterol. 2021; 8: e000563 doi: 10.1136/bmjgast-2020-000563
6.      Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, Lapina TL, Storonova OA, Zayratyants OV, et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Refl ux Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020; 30(4): 70-97. Russian (Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В., и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. Т. 30, № 4. С. 70-97.) doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97
7.      Trukhan DI. Drug safety: focus on long-term therapy with proton pump inhibitors. Probable side effects. Clinical analysis in general medicine. 2024; 5(1): 48-56. Russian (Трухан Д.И. Лекарственная безопасность: в фокусе долгосрочная терапия ингибиторами протонной помпы. Вероятные побочные эффекты //Клинический разбор в общей медицине. 2024. Т. 5, № 1. С. 48-56. doi: 10.47407/kr2023.5.1.00360
8.      Trukhan DI. Drug safety: focus on long-term therapy with proton pump inhibitors. Possible side effects. Clinical analysis in general medicine. 2024; 5(2): 106-112. Russian (Трухан Д.И. Лекарственная безопасность: в фокусе – долгосрочная терапия ингибиторами протонной помпы. Возможные побочные эффекты //Клинический разбор в общей медицине. 2024. Т. 5, № 2. С. 106-112.) doi: 10.47407/kr2023.5.2.00397
9.      Trukhan DI, Filimonov SN. Side effects of proton pump inhibitors with long-term use. A review of recent publications. Medicine in Kuzbass. 2025; 1: 61-72. Russian (Трухан Д.И., Филимонов С.Н. Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы при длительном применении. Обзор последних публикаций //Медицина в Кузбассе. 2025. № 1. С. 61-72.) doi: 10.24412/2687-0053-2025-1-61-72
10.    Cheung KS, Leung WK. Long-term use of proton-pump inhibitors and risk of gastric cancer: a review of the current evidence. Therap Adv Gastroenterol. 2019; 12: 1756284819834511. doi: 10.1177/1756284819834511
11.    Zhu W, Fan C, Wang H, Shi R, Yang Z, Qin J, et al. Proton-Pump Inhibitor Use and Gastrointestinal Disease Risk: A Mendelian Randomization Study of Omics and Pharmacological Pathways. FASEB J. 2025; 39(24): e71370. doi: 10.1096/fj.202503152R
12.    Zhang H, Meng X, Gou D, Liu X, Huang Y, Liu S, et al. A meta-analysis of the effects of proton pump inhibitors on the risk of gastric cancer. Medicine (Baltimore). 2025; 104(28): e43053. doi: 10.1097/MD.0000000000043053
13.    Krishnan A, Schneider CV, Kadakia KC, Walsh D, Alqahtani SA. Proton pump inhibitors and all-cause mortality in colorectal cancer. Sci Rep. 2025; 15(1): 21315. doi: 10.1038/s41598-025-05570-4
14.    Krishnan A, Schneider CV, Walsh D. Proton pump inhibitors and all-cause mortality risk among cancer patients. World J Clin Oncol. 2025; 16(1): 99240. doi: 10.5306/wjco.v16.i1.99240
15.    Koyyada A. Long-term use of proton pump inhibitors as a risk factor for various adverse manifestations. Therapie. 2021; 76(1): 13-21. doi: 10.1016/j.therap.2020.06.019
16.    Zhang W, Yuan Z, Zhou J. Association between proton pump inhibitor use and the risk of myocardial infarction: A cross-sectional study based on NHANES 2007 to 2018. Medicine (Baltimore). 2025; 104(35): e44030. doi: 10.1097/MD.0000000000044030
17.    Chretien B, Cacquevel M, Kazuki N, Guérin C, Dolladille C, Alexandre J, Humbert X. Association between exposure to proton pump inhibitors and hypertension: a descriptive and disproportionality analysis of VigiBase. BMJ Open. 2025; 15(11): e105962. doi: 10.1136/bmjopen-2025-105962
18.    Soliman AI, Wactawski-Wende J, Millen AE, Gray SL, Eaton CB, Hovey KM, et al. Proton Pump Inhibitor Use and Incident Cardiovascular Disease in Older Postmenopausal Women. J Am Geriatr Soc. 2025; 73(2): 411-421. doi: 10.1111/jgs.19326
19.    Soliman AI, Wactawski-Wende J, Millen AE, Gray SL, Eaton CB, Hovey KM, et al. Proton Pump Inhibitor Use and Incident Hypertension in Menopausal Women. J Am Heart Assoc. 2025; 14(13): e040009. doi: 10.1161/JAHA.124.040009
20.    Thurber KM, Otto AO, Stricker SL. Proton pump inhibitors: Understanding the associated risks and benefits of long-term use. Am J Health Syst Pharm. 2023; 80(8): 487-494. doi: 10.1093/ajhp/zxad009
21.    Thong BKS, Ima-Nirwana S, Chin KY. Proton pump inhibitors and fracture risk: a review of current evidence and mechanisms involved. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16: 1571 doi: 10.3390/ijerph16091571
22.    Robert V, Papailhau C, Lesclide E, Ben Romdhane Z, Vincentelli MB, Franqui C, Grino M. Proton pump inhibitors and risk of fracture in older adults: a systematic review and meta-analysis. Geriatr Nurs. 2025; 66(Pt A): 103596. doi: 10.1016/j.gerinurse.2025.103596
23.    Zeng M, Lee YH, Wang SI, Palmowski A, Chu WM, Buttgereit F. Fracture Risk Linked to Proton Pump Inhibitors Versus H2 Receptor Antagonists in Autoimmune Rheumatic and Gastrointestinal Disease Patients. Int J Rheum Dis. 2025; 28(2): e70055. doi: 10.1111/1756-185X.70055
24.    Protopapadakis Y, Shuster H, Bambach AB, Fitzgerald S, Brayman C, Ewing JA, Blumer M. Effects of Prolonged Proton-Pump Inhibitor Use on Renal Dysfunction and Bone Fragility. Ann Pharmacother. 2025; 59(4): 330-336. doi: 10.1177/10600280241273773
25.    Chen TP, Wu MJ, Chen CH, Tsai SF. Bone health, renal outcomes, and iron deficiency anaemia in proton pump inhibitor versus histamine-2 receptor antagonist users: a retrospective cohort study based on TriNetX global collaborative network data. BMJ Open Gastroenterol. 2025; 12(1): e001723. doi: 10.1136/bmjgast-2024-001723
26.    Nochaiwong S, Ruengorn C, Awiphan R, Koyratkoson K, Chaisai C, Chaisai C, et al. The association between proton pump inhibitor use and the risk of adverse kidney outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2018; 33: 331-342. doi: 10.1093/ndt/gfw470
27.    Bapurao B, Pathak S, Ambad RS. Study to Establish the Relationship between Rabeprazole (PPI) and Acute Interstitial Nephritis (AIN). J Pharm Bioallied Sci. 2025; 17(Suppl 1): S378-S380. doi: 10.4103/jpbs.jpbs_1965_24
28.    Bapurao B, Pathak S, Ambad RS. Study to Establish the Relationship between Omeprazole (PPI) and Acute Interstitial Nephritis (AIN). J Pharm Bioallied Sci. 2025; 17(Suppl 1): S381-S383. doi: 10.4103/jpbs.jpbs_1964_24
29.    Calabrese F, Pasta A, Bodini G, Furnari M, Grillo F, Mastracci L, et al. Autoimmune chronic atrophic gastritis: association between chronic proton pump inhibitors use and more severe atrophy and gastric intestinal metaplasia. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2025; 37(8): 905-910. doi: 10.1097/MEG.0000000000002989
30.    Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother. 2012; 10(4): 264-271. doi: 10.1016/j.amjopharm.2012.05.002
31.    Finke M, Boven A, Vlieghe E, Engstrand L, Orsini N, Brusselaers N. Proton pump inhibitors and the risk of Clostridioides difficile infection: A systematic review and dose-response meta-analysis. J Infect. 2025; 90(5): 106488. doi: 10.1016/j.jinf.2025.106488
32.    Zhang Q, Lou D, Zhang Y, Xu A, Fang Y, Zhou X. A Meta-Analysis of Proton Pump Inhibitor Exposure and the Risk of Adverse Outcomes in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis. 2025; 43(1): 28-35. doi: 10.1159/000542729
33.    Simanenkov VI, Maev IV, Tkacheva ON, Alekseenko SA, Andreev DN, Bordin DS, et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021; 20(1): 121-278. Russian (Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С., и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. Т. 20, № 1. С. 121-278.) doi: 10.15829/1728-8800-2021-2758
34.    Simanenkov VI, Maev IV, Tkacheva ON, Alekseenko SA, Andreev DN, Bakulina NV, et al. Epithelial protective therapy in comorbid diseases. Practical Guidelines for Physicians. Terapevticheskii Arkhiv. 2022; 94(8): 6-22. Russian (Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бакулина Н.В., и др. Эпителий-протективная терапия при коморбидных заболеваниях. Практические рекомендации для врачей //Терапевтический архив. 2022. Т. 94, № 8. С. 6-22.) doi: 10.26442/00403660.2022.08.201523
35.    Zhang M, Liu W, Liu Y, Cheng Q, Zhang X, Qian N, et al. Proton pump inhibitor increases intestinal epithelial paracellular permeability via the p38-MAPK/NF-κB signaling pathway. Mol Biol Rep. 2025; 53(1): 170. doi: 10.1007/s11033-025-11336-y
36.    Lee M, Kim M, Cha JM. Risk of Lower Gastrointestinal Bleeding in Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID) and Proton Pump Inhibitor Users Compared with NSAID-Only Users: A Common Data Model Analysis. Gut Liver. 2025; 19(2): 243-252. doi: 10.5009/gnl240247
37.    Jaber H, Chehayeb S, Nasr J, Souky NA, Hadeethi DA, Okut H, et al. Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Hepatic Encephalopathy in Cirrhotic Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2025; 49(8): 102667. doi: 10.1016/j.clinre.2025.102667
38.    Ravikulan A, Russell N, Coomarasamy C, Raj A. Proton pump inhibitors in cirrhosis: a retrospective five-year analysis of increased risks of hepatic decompensation and infections. N Z Med J. 2025; 138(1614): 70-80. doi: 10.26635/6965.6838
39.    El-Azab G, Zakareya T, Abdel Aleem M, Edrees A. Inappropriate use of proton pump inhibitors in patients with liver cirrhosis: a cross-sectional study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2025; 37(10): 1141-1146. doi: 10.1097/MEG.0000000000002985
40.    Mohan M, Mannan A, Singh S, Singh TG. Unlocking the cellular mystery: how proton pump inhibitors may alter the dementia landscape. Brain Res. 2025; 1861: 149702. doi: 10.1016/j.brainres.2025.149702
41.    Jung C, Park S, Kim H. Concomitant use of metformin and proton pump inhibitors increases vitamin B12 deficiency risk in type 2 diabetes. J Diabetes Investig. 2025; 16(6): 1020-1027. doi: 10.1111/jdi.70037
42.    Ou M, Du Z, Lu R, Jiang Y, Zhu H. Causal relationship between proton pump inhibitors and demen tia risk: evidence from a Mendelian randomization study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2025; 275(8): 2275-2284. doi: 10.1007/s00406-025-02036-6
43.    Tischler-Strasser V, Burdiladze I, Cabral G, Ekizoglu E, Grodzka O, Pardo K, et al. European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF-SAS). Effects of proton pump inhibitor (PPI) use on migraine – a critical review. J Headache Pain. 2025; 26(1): 20. doi: 10.1186/s10194-025-01954-z
44.    Ruan YZ, Yang FC, Bai YM, Tsai CF, Liang CS, Su TP, et al. Dose-dependent association between proton pump inhibitor use and the risk of migraine: a nationwide matched case–control study. Postgrad Med J. 2025; 101(1201): 1211-1218. doi: 10.1093/postmj/qgaf077
45.    Bavbek S, Kepil Özdemir S, Bonadonna P, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Brockow K, et al. Hypersensitivity reactions to proton pump inhibitors. An EAACI position paper. Allergy. 2024; 79(3): 552-564. doi: 10.1111/all.15961
46.    Akçam NY, Özden G, Çevirme L, Erkoç M. Immediate reactions to proton pump inhibitors: Clinical findings and testing outcomes. Allergol Immunopathol (Madr). 2025; 53(6): 38-45. doi: 10.15586/aei.v53i6.1463
47.    Kim JH, Min JH, Jo YW, Kwon JW, Her Y. Association between acid-suppressive drugs and risk of psoriasis: retrospective study using Korean National Health Insurance Service-National Sample Cohort. Korean J Intern Med. 2025; 40(1): 57-64. doi: 10.3904/kjim.2024.096
48.    Tang M, Xie Z. Does the use of proton pump inhibitors lead to an increased risk of dental implant failure? A systematic review and meta-analysis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2025; 30(4): e512-e519. doi: 10.4317/medoral.27043
49.    Urcan SR, Kuran A, Ankaralı DA, Seki U, Coşkunses FM, Tokuc B. Evaluation of the Relationship Between Intake of Proton Pump Inhibitors and Peri-Implant Bone Microstructure by Using Fractal Analysis: A Retrospective Case-Control Study. Clin Oral Implants Res. 2025; 36(12): 1586-1594. doi: 10.1111/clr.70032
50.    Chatzopoulos GS, Wolff LF. Is there any relation between proton pump inhibitors and risk of dental implant failure? A large-scale retrospective study using the BigMouth repository. Br J Oral Maxillofac Surg. 2025; 63(3): 239-245. doi: 10.1016/j.bjoms.2025.01.003
51.    Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y. Proton pump inhibitors and the kidney: implications of current evidence for clinical practice and when and how to deprescribe. Am J Kidney Dis. 2020; 75: 497-507. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.07.012
52.    Savarino V, Dulbecco P, de Bortoli N, Ottonello A, Savarino E. The appropriate use of proton pump inhibitors (PPIs): need for a reappraisal. Eur J Intern Med. 2017; 37: 19-24. doi: 10.1016/j.ejim.2016.10.007
53.    Bhandari J, Bhandari N. Appropriate Use of Proton Pump Inhibitors in General Out Patient Department of a Tertiary Care Center of Kathmandu Valley: An Observational Study. JNMA J Nepal Med Assoc. 2025; 63(283): 149-153. doi: 10.31729/jnma.8913
54.    Moustafa HAM, Al Meslamani AZ, Ahmed HMME, Ahmed SAF, Sallam NES, Alshehri GH, et al. Knowledge, Attitudes, and Practices of Community Pharmacists Regarding Proton Pump Inhibitor (PPI) Use: A Cross-Sectional Study. Healthcare (Basel). 2025; 13(13): 1588. doi: 10.3390/healthcare13131588
55.    Rossi A, Perrella L, Scotti S, Olmastroni E, Galimberti F, Ardoino I, et al. Approaches to Deprescribing Proton Pump Inhibitors in Clinical Practice: A Systematic Review. J Clin Med. 2024; 13(20): 6283. doi: 10.3390/jcm13206283
56.    Bolt J, Thompson W, Inglis C. Appropriate Use of Proton Pump Inhibitors in Older Adults: Concerns and Solutions. Drugs Aging. 2025 Nov 21. doi: 10.1007/s40266-025-01266-6. Online ahead of print.
57.    Andrawes M, Andrawes W, Das A, Siau K. Proton Pump Inhibitors (PPIs)-An Evidence-Based Review of Indications, Efficacy, Harms, and Deprescribing. Medicina (Kaunas). 2025; 61(9): 1569. doi: 10.3390/medicina61091569

Корреспонденцию адресовать:

ТРУХАН Дмитрий Иванович
644043, г. Омск, ул. Ленина, д. 12, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3812) 95-72-77       E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru

Сведения об авторах:

ТРУХАН Дмитрий Иванович
доктор мед. наук, доцент, профессор кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, г. Омск, Россия
E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru

ФИЛИМОНОВ Сергей Николаевич
доктор мед. наук, профессор, начальник отдела экологии человека, общественного здоровья и здравоохранения, ФГБНУ НИИ КПГПЗ; профессор кафедры терапии, НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМНПО Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия
E-mail: fsn42@mail.ru

Information about authors:

TRUKHAN Dmitry Ivanovich
doctor of medical sciences, docent, professor of the department of outpatient therapy and internal medicine, Omsk State Medical University, Omsk, Russia
E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru

FILIMONOV Sergey Nikolaevich
doctor of medical sciences, professor, head of the department of human ecology, public health and healthcare, Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; professor of the therapy department, Research Institute of Continuing Professional Education, Novokuznetsk, Russia
E-mail: fsn42@mail.ru

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.